播前种子处理。播种前用消毒溶液浸种1-2小时,在用新高脂膜拌种可保温、保湿、吸胀，提高种子发芽率，使幼苗健壮。驱避地下虫害，隔离病毒感染，有效控制幼苗发病。
农业防治。种植西瓜的地块最好与非瓜类作物实行2-3年轮作。施足底肥，多施腐熟的有机肥，尤以饼肥为主，氮、磷、钾配合使用，勿偏施氮肥，平衡配方施肥，增强植株长势。遇雨后及时摘除病叶，收获后彻底清理瓜园病残体及地边杂草，集中深埋或烧毁，以减少病源。
药剂防治。发病可用杀菌剂+植物细胞免疫因子喷雾，7-10天喷1次，连喷2-3次。对发病较重的植株，先用刀刮去腐烂组织，再用毛笔蘸取护树大将军母液涂抹病部，可较好地控制西瓜蔓枯病的发生。