猝倒病是西瓜苗期的主要病害，尤其在苗床上最为常见。发病初期，叶片枯萎，茎部变细而倒伏，严重时叶片迅速变绿并倒伏，发病迅速，几天内全株倒伏，是幼苗期危害最大的病害之一。防治方法包括选择高燥的育苗床，使用无病菌的新土，并用多菌灵或五氯硝基苯进行消毒处理，播种后用药物覆盖。种子需烫种或用100倍福尔马林液浸种30分钟后清水淘洗再播种，苗期注意通风降湿。
疫病表现为子叶先出现暗绿色斑点，后变为红褐色，近地面处溢缩，倒伏枯死，与猝倒病的区别在于叶片有斑点，而猝倒病无。防治方法与猝倒病相同，包括种子和土壤消毒，换根嫁接增强抗性，药物可用70%的甲托800-1000倍液，或50%的代森铵水剂1000倍液，或加恶霉灵等灌根。
枯萎病、炭疽病、白粉病是西瓜常见病害，分别称为萎焉病、黑斑病、白毛病。西瓜常见的虫害包括蚜虫、红蜘蛛、向粉虱、潜叶蝇、小菜蛾、地蚕、蛴螬、蛾虫、蝼蛄、小地老虎等。