牛疙瘩皮肤病的主要症状表现为体温升高到41℃左右，皮肤出现硬实、圆形隆起的结节，直径20～30毫米或更大，界限清楚且触摸有痛感。结节最初多见于头部、颈部、胸部、会阴、乳房和四肢，严重时可遍布全身。
病牛体温通常可达40℃以上，呈稽留热型并持续7天左右，伴有结膜炎和鼻炎症状。眼和鼻会流出黏脓性分泌物，可能发展为角膜炎。泌乳牛会出现产奶量下降。
皮肤结节位于表皮和真皮，大小不等，可聚集成不规则肿块。后期可能发生完全坏死，形成硬痂，脱落后留下深洞；也可能继发化脓性细菌感染和蝇蛆病。严重的病例可在牙床和颊内面出现肉芽肿性病变。硬固的皮肤病变可能持续存在数月甚至数年。