西瓜枯萎病是由半知菌亚门真菌，西瓜尖镰孢菌侵染所致。病菌在土壤中和未腐熟的带菌肥料中越冬，在离开寄主的情况下，能存活5-6年，部分病菌可存活10年以上。该病主要靠含菌土壤传播，重茬种植，土壤中病菌多，病株率可达70%左右，病残体及病粪，种子亦可传病。
病害发生与温湿度关系密切。病菌生长温度为5-35℃，土温24-30℃为病菌萌发和生长适宜温度。西瓜枯萎病菌主要通过根部伤口或根毛顶端细胞间隙侵入，先在寄主管壁细胞间和细胞内生长，然后进入维管束，在导管内发育，病菌分泌果胶酶和纤维素酶，分解破坏细胞，使导管内积累果胶类物质，堵塞导管，影响水分运输，引起植株萎蔫。
该病为土传病害，发病程度取决于土壤中可侵染菌量。一般连茬种植，地下害虫多，管理粗放，或土壤黏重、潮湿等病害发生严重。