口蹄疫宏观病变的特征是口腔、鼻镜、蹄冠和蹄叉部上皮出现水疱。牛和猪蹄部的水疱常见于偶蹄之间、踵部以及围绕蹄冠带。水疱亦见于鼻、嘴角、乳头、乳房、公畜包皮、母畜阴道等部位。在病变初期，往往在口、蹄部等周围产生白色病变，随后演化为水疱，水疱破裂后形成溃疡，直至出现糜烂。剖检反刍动物时，瘤胃的柱状上皮往往会存在溃疡。当猪蹄部严重病损时可能会发生脱落，另外，在混凝土地面上生活的猪，其副趾，膝盖受力的部分以及跗关节等上有病变。
口腔和蹄部有水疱和烂斑，咽喉、气管、支气管和前胃黏膜有时可见到圆形烂斑和溃癀，真胃和肠黏膜可见出血性炎症。另外，具有诊断意义的是心脏病变。
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