口蹄疫宏观病变的特征是口腔、鼻镜、蹄冠和蹄叉部上皮出现水疱。病变初期口、蹄部周围产生白色病变，随后演化为水疱，水疱破裂后形成溃疡直至糜烂。牛和猪蹄部的水疱常见于偶蹄之间、踵部以及围绕蹄冠带。猪蹄部严重病损时可发生脱落，在混凝土地面生活的猪，其副趾、膝盖受力部分及跗关节等处也会出现病变。水疱亦见于鼻、嘴角、乳头、乳房、公畜包皮、母畜阴道等部位。
剖检反刍动物时，瘤胃柱状上皮常存在溃疡。咽喉、气管、支气管和前胃黏膜可见圆形烂斑和溃癀，真胃和肠黏膜可见出血性炎症。具有诊断意义的特征是心脏病变。
