最明显的症状之一是皮肤上出现结节。这些结节通常直径为1-5厘米，呈圆形或椭圆形。初期结节呈红色或紫色，随着病情的发展，颜色可能变得更深，甚至呈黑色。结节质地坚硬，触摸时可以感觉到明显的硬块。结节通常散布在牛的背部、颈部、躯干和四肢等处，数量不一，有时会融合成大块。
患病牛的食欲会明显下降，体重减轻。牛结节性皮肤病会对牛的食欲产生不良影响，牛可能会拒绝食物或食量减少。由于摄入的营养减少，患病牛的体重也会逐渐减轻。这是因为疾病引起的结节会对牛的皮肤产生疼痛和不适感，进而影响其正常生活和进食。
牛结节性皮肤病还会导致牛的生产性能下降。患病牛的生产性能包括产奶量和繁殖能力等方面。母牛的产奶量可能明显减少，甚至完全停产。此外，患病牛也可能会出现生殖障碍，如发情周期紊乱、不孕等问题。这些都会直接影响养殖场的经济效益。